Дельта-9-тетрагидраканнабинол (ТГК): метаболизм, химия и токсикология.
Марихуана – наркотик психоделического действия, получаемого из конопли (Cannabis indica). Каннабис использовался как в рекреационных, так и в лечебных целях на протяжении нескольких столетий. Гашиш, идентичный по составу марихуане препарат каннабиса, был найден в Египетской мумии (по версии Википедии).
Известно, что марихуану получают из листьев, стеблей и сушеных цветочных бутонов конопли. Гашиш – это смола, полученная из цветущих почек. Каннабис либо курят, либо принимают перорально (употребляют в виде пищи) после смешивания с другими веществами.
Далее в этой статье мы рассмотрим действующие вещества (каннабиноиды) марихуаны, их свойства, токсикокинетику, токсикодинамику, методы лабораторной детекции, время элиминации основных психоактивных каннабиноидов из организма и возможность их форсированного выведения из организма.
Данная статья может быть интересна и полезна врачам токсикологам, наркологам, судебно-медицинским экспертам, студентам медицинских вузов. Так же мы отвечаем на вопросы: какое время марихуана содержится в организме и возможно ли ее ускоренное выведение.
Химические компоненты марихуаны.
Конопля содержит более 400 химических веществ из которых 61 каннабиноиды (Mechoulam R. Plant cannabinoids: a neglected pharmacological treasure trove. Br J Pharmacol 2005; 146: 913-915; Appendino G, Chianese G and TaglialatelaScafati O. Cannabinoids: occurrence and medicinal chemistry. Curr Med Chem 2011; 18: 1085-1099.). Причем часть этих соединений образуется путем пиролиза (пиролиз – это разложение химических соединений под воздействием высоких температур без доступа кислорода) только в момент курения. Эти вещества в совокупности способствуют уникальным токсическим и фармакологическим свойствам марихуаны.
Основной психоактивный компонент каннабиса, дельта-9-тетрагидроканнабинол (▵9_ТГК), оказывает множество фармакологических, токсических и наркотических эффектов. Хотя он используется в качестве рекреационного наркотика, но ,потенциально, может привести к зависимости и поведенческим расстройствам, а его интенсивное употребление может увеличить риск психотических расстройств.
Дельта-9-ТГК можно обнаружить в жидкостях организма потребителя наркотика при активном/пассивном вдыхании и при грудном вскармливании. Обнаружение дельта-9-тетрагидроканнабинола и его метаболитов напрямую зависит от точности аналитических процедур, давности и интенсивности употребления.
Таблица № 1. Основные каннабиноиды и их свойства
Психоактивные компоненты |
||
№ |
Название вещества |
Эффект |
1 |
Δ9 -тетрагидроканнабинол (Δ9_ ТГК) |
Основной психоактивный компонент; вызывает наркотические и поведенческие эффекты |
2 |
Δ8_тетрагидроканнабинол (Δ8-ТГК)
|
Менее психоактивен, чем Δ9_ТГК. |
3 |
Каннабинол (CBN) |
Продукт окисления тетрагидроканнабинола — основного действующего вещества конопли, его действие примерно в 10 раз слабее. |
4 |
11-гидрокси-Δ9_ТГК (11-ОН-ТГК) |
Действие не до конца изучено. Есть данные что этот изомер обладает антагонистичными свойствами к Δ9 -тетрагидроканнабинолу (Δ9_ ТГК) |
5 |
Анандамид (арахидонилэтаноламид) |
Оказывает слабое наркотическое действие так же взаимодействует с канабиноидными рецепторами |
|
Не психоактивные компоненты |
|
1 |
Каннабидиол (КБД) |
Не обладает психоактивными свойствами, обладает противосудорожным действием. |
2 |
Каннабихромен |
Обладает противовоспалительным и обезболивающим эффектом |
Токсикокинетика и токсикодинамика Δ9 -тетрагидроканнабинол (Δ9_ ТГК)
Дельта-9-тетрагидроканнабиол обладает высокой липофильностью, тропностью к жировой ткани объясняется медленное выведение алкалоидов каннабиса из организма. При попадании в организм основной психоактивный компонент конопли Δ9-ТГК путем гидроксилирования превращается в 11-гидрокси Δ9_тетра гидроканнабинол (11-OH-THC), а дальнейшее окисление приводит к образованию неактивного 11-нор-9-карбокси-Δ9-тетрагидроканбинол (11-COOH-THC). 11-COOH-THC представляет собой интересующее соединение в диагностических целях. Выводится преимущественно с мочой в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой. Δ9_ТГК быстро всасывается через легкие после вдыхания.
Схематически метаболизм ТГК выглядит так:
Дельта-9-тетрагидроканнабиол (основное действующее вещество)
↓
11-гидрокси Δ9_тетра гидроканнабинол (основной активный метаболит)
↓
11-нор-9-карбокси-Δ9-тетрагидроканбинол (первичный неактивный метаболит)
↓
Гликорониды (соединения каннабиноидов с глюкуроновой кислотой)
Примерно 90% ТГК в крови циркулирует в плазме и 10% в эритроцитах. Δ9_ТГК обнаруживается в плазме в пределах секунд после первой затяжки, пика концентрации в плазме достигается в течение 3-10 минут (Vandevenne M, Vandenbussche H, Verstraete A. Detection time of drugs of abuse in urine. ActaClinBelg 2000; 55: 323-333).
Однако биодоступность Δ9_ТГК варьируется в зависимости от глубины вдоха, продолжительности затяжки и задержки дыхания. Предполагается, что около 30% ТГК разрушается в результате пиролиза (Pertwee RG. Pharmacological actions of cannabinoids.Handb Exp Pharmacol 2005: 1- 51.).
Биодоступность ТГК составляет около 23-27 % при систематическом употреблении и 10-14% при эпизодическом употреблении (Pertwee RG. Pharmacological actions of cannabinoids.Handb Exp Pharmacol 2005: 1- 51.).
При курении конопли максимальная концентрация Δ9 -тетрагидроканнабинол (Δ9_ ТГК) в крови наблюдается через 11 минут после вдоха, пик концентрации 11-гидрокси-Δ9_ТГК через 15 мин. В течении 3-4 часов концентрация ТГК снижается до 3-4 нг/мл (Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. Blood cannabinoids. I. Absorption of THC and formation of 11-OH-THC and THCCOOH during and after smoking marijuana. J Anal Toxicol 1992; 16:276-82.). Так как ТГК обладает значительной липофильностью, происходит его распределение в жировой ткани, включая головной мозг. Далее происходит медленное обратное выделение ТГК обратно в кровь.
По сравнению с курением и вдыханием, при приеме конопли внутрь, ее абсорбция относительно медленная, максимальная концентрация в ТГК плазме наступает через 1-2 часа. Так же при пероральном употреблении наркотик по системе воротной вены проходит через печень и подвергается метаболизму, что снижает его действие на 4-12% (Law B, Mason PA, Moffat AC, Gleadle RI, King LJ. Forensic aspects of the metabolism and excretion of cannabinoids following oral ingestion of cannabis resin. J Pharm Pharmacol 1984; 36: 289-294.).
При курении марихуаны курильщику достается 16-53% вещества (Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. Blood cannabinoids. I. Absorption of THC and formation of 11-OH-THC and THCCOOH during and after smoking marijuana. J Anal Toxicol 1992; 16:276-82.), остальное количество выделяется в окружающий воздух, поэтому если человек находится в непосредственной близости от потребителя происходит пассивное вдыхание. Этого достаточно для того чтобы анализ дал положительные результаты.
Более 65% ТГК выводится с калом и примерно 20% выводится с мочой. 80-90% выводится в течение 5 дней в виде гидроксилированных и карбоксилированных метаболитов (. Lemberger L, Axelrod J, Kopin IJ. Metabolism and disposition of delta-9-tetrahydrocannabinol in man. Pharmacol Rev 1971; 23: 371-380.). ТГК метаболизируется в печени микросомальным гидроксилированием и окислением при участии ферментов комплекса цитохром Р450. Метаболиты выводятся из организма в виде неактивных соединений с глюкуроновой кислотой.
Следует отметить что следовое количество дельта-9-тетрагидроканнабиола (ТГК) обнаруживаются в крови длительное время. При разовом употреблении период полувыведения ТГК составляет до 3 суток, при систематическом употреблении до 13 суток. Другие метаболиты ТГК обнаруживаются в крови и моче еще дольше. Так, например, ТГК-СООН (карбокси-тетрагидроканнабиол) определяется в биологических жидкостях через 25 суток при эпизодическом употреблении. Период полувыведения некоторых метаболитов марихуаны составляет до 67 дней (Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. Blood cannabinoids. I. Absorption of THC and formation of 11-OH-THC and THCCOOH during and after smoking marijuana. J Anal Toxicol 1992; 16:276-82.).
Механизм действия каннабиноидов.
Механизм наркотического действия алкалоидов конопли (марихуаны) до конца не ясен. Объяснения существуют в виде гипотез. Известно, что каннабиноиды оказывают различные физиологические эффекты, взаимодействуя со специфическими канабиноидными рецепторами (CB рецепторы), присутствующими в мозге и других органах. CB1 рецепторы головного мозга особенно сконцентрированы в анатомических областях, связанных с познанием, памятью, тревогой, болевой чувствительностью, координацией движений и эндокринными функциями (Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 1993; 365: 61-65). Рецепторы CB2 локализованы в селезенке и других периферических тканях (Gardner E, Lowinson JH. Marijuana's interaction with brain reward systems: update 1991. Pharmacol Biochem Behav 1991; 40: 571-580). Эти рецепторы могут играть роль в иммуносупрессивном действии каннабиноидов.
Существуют достоверные клинические данные, что ТГК опасен для ребенка при грудном вскармливании. Так же ТГК уменьшает лактацию.
Методы обнаружения каннабиноидов в организме.
Определение каннабиноидов применяется для фармакокинетического контроля при лечении наркозависимости, тестирования на наркотики при приеме на определенные виды работ, получении либо замене водительского удостоверения и т.д.
Из-за растущего употребления марихуаны появился целый ряд эффективных методов тестирования. Каннабиноиды можно обнаружить в слюне, крови, моче, волосах и ногтях. Используются различные аналитические методы, включая иммуноферментные анализы (EMIT®, Elisa) и различные хроматографические методы исследования. Условно лабораторные методы обнаружения марихуаны делят на предварительные (иммуно-ферментные тест-полоски) и подтверждающие (так называемый "глубокий анализ") - хроматографические методы.
Иммуноферментный анализ (тест-полоски) является предварительным методом и может давать ложно положительные и ложно отрицательные результаты. Любой положительный результат требует дополнительного подтверждения методом хроматографии. Стандартный предел обнаружения каннабиноидов 50 нг/мл. Однако, метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с дополнительной детекцией по масс-спектру позволяет определить следовое количество (несколько молекул) наркотика, его точность при этом близка к 100% (Sharma P, Bharath MM and Murthy P. Qualitative high performance thin layer chromatography (HPTLC) analysis of cannabinoids in urine samples of Cannabis abusers. Indian J Med Res 2010; 132: 201- 208.).
На сегодняшний день лабораторными методами невозможно отделить эпизодическое употребление марихуаны от систематического.
Ускоренное выведение тетрагидроканнабинола и его метаболитов из организма.
Основную сложность для выведения тетрагидроканнабинола и его метаболитов из организма представляет его высокая растворимость в жировой ткани (липофильность). Отметим, что метода антидотной детоксикации для выведения ТГК из организма не существует.
В связи жирорастворимостью ТГК метод форсированного диуреза не столь эффективен. Так же мы не нашли в литературе сведений об эффективности эфферентных методов детоксикации (плазмоферез, гемодиализ, гемосорбция) для удаления каннабиноидов из организма; нет данных об эффективности методов стимуляции ЖКТ, в том числе применения холекинетиков (желчегонных лекарственных препаратов).
Применение процедур повышенной физической нагрузки с целью ускорить метаболизм жировой ткани так же не дают желаемого результата, ввиду отсроченного эффекта этих мероприятий, так как скорость метаболизма липидов значительно ниже, чем период полувыведения продуктов метаболизма ТГК.
Наш собственный опыт применения каскадной гемофильтрации показал хорошие результаты, но нет достаточной базы для публикации достоверных клинических данных. Нами разработан метод форсированного выведения продуктов потребления марихуаны из организма, который ,по нашим данным, ускоряет процесс элиминации каннабиноидов из организма на 40-60%.
Следует помнить, что ускоренное вывода алкалоидов из организма не всегда безопасно и может привести к нежелательным побочным эффектам. Лучше всего обсудить со специалистом, какой метод будет наиболее подходящим в вашем конкретном случае.
Данная статья является научно-публицистической работой и является интеллектуальной собственностью Центра Медицинской Токсикологии. Авторы: Абульханов Е. А.; Щукин Э. В. Казань, 2024 год.